ЛАБОРАТОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ СЛОЖНО НАСЛЕДУЕМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Организована в 2003 году.
РУКОВОДИТЕЛЬ: д.б.н., профессор Александр Васильевич Карпухин.
НАУЧНЫЙ ПЕРСОНАЛ:
Логинова Анна Николаевна – в.н.с., к.м.н.
Поспехова Наталия Ивановна – в.н.с., к.б.н.
Бавыкин Андрей Сергеевич – с.н.с., к.б.н.
Музаффарова Татьяна Александровна – с.н.с., к.м.н.
Смирнова Татьяна Юрьевна – с.н.с., к.м.н
Цуканов Алексей Сергеевич – с.н.с., к.м.н
Апанович Наталья Владимировна – н.с.
Гончарова Елена Александровна – н.с.
Зенит-Журавлева Екатерина Геннадьевна – н.с.
Коротаева Александра Алексеевна – н.с.
Ковнацкий Иван Олегович – аспирант
Шубин Виталий Павлович – аспирант
Основные направления научных исследований:
- молекулярных механизмов возникновения и развития заболеваний сложной генетической этиологии,
- связи структурно-функциональных изменений генов в клетках раковой опухоли с
эффектом терапевтического воздействия.
Проводимые исследования генов, связанных со сложно наследуемыми заболеваниями, дают информацию об их структурно-функциональных особенностях, взаимодействии, о характеристиках экспрессии. С практической точки зрения, данное направление создает базу для создания системы диагностики и профилактики наследственной предрасположенности на новой основе, а также – для лечения заболеваний.
Основные результаты.
Выявлены характерные для российских больных спектры и частоты мутаций генов-супрессоров, развита генодиагностика наследственной предрасположенности к основным социально-значимым локализациям рака.
Впервые выявлена связь возникновения спорадических десмоидных опухолей с зародышевыми мутациями в гене АРС. Эти результаты являются основой для молекулярной диагностики предрасположенности к возникновению десмоидных опухолей. Важность такой диагностики обусловлена ранним возрастом возникновения десмоидных опухолей и тяжелым характером протекания этого заболевания при мутациях в гене АРС.
Получены данные по происхождению и распространению некоторых высоко повторяющихся мутаций, в том числе – указывающие на происхождение мутации 5382insC в гене BRCA1 в России.
Выявлена генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы/яичников. Впервые установлено наличие генетических особенностей, влияющих на возникновение и патогенез рака молочной железы во время беременности. Эти данные определяют большое значение практической ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к раку молочной железы и генетической причины его возникновения в этот период жизни женщины. Получены результаты, указывающие на генетически обусловленную модификацию риска локализации рака в семьях с билатеральным раком молочной железы. Семьи с билатеральным раком молочной железы имеют повышенную вероятность мутаций в генах BRCA1/2 по сравнению с семьями с унилатеральным раком этой локализации.
Среди больных с раком яичников обнаружена наиболее высокая среди европейских стран частота мутаций в генах BRCA1/2. Высокая частота и выявленный спектр мутаций указывают на возможность и целесообразность проведения скрининговых исследований больных раком яичников.
При раннем возрасте диагноза рака молочной железы выявлена существенная частота мутаций в гене Р53. Следовательно, в России может быть эффективной ДНК-диагностика структурных особенностей гена Р53 среди больных с ранним диагнозом рака молочной железы.
Изучено предположение о роли однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в генах-супрессорах для модификации риска и локализации раковой опухоли. При мутациях в гене BRCA1 ОНП в генах BRCA1/2 были ассоциированы с модификацией риска рака яичников и не влияли на риск рака молочной железы. Обнаружена ассоциация комбинации вариантов указанных генов с повышенным риском спорадического РМЖ.
Рассмотрены особенности генов, имеющих высокую долю уникальных мутаций. Впервые выявлена закономерность, отличающая молекулярную структуру уникальных мутаций в гене АРС от повторяющихся в разных популяциях. Показано, что найденные нами различия характеристик делеций в гене АРС между уникальными и повторяющимися мутациями присущи выборкам больных из ряда популяций. В то же время, выборки из разных популяций неоднородны по данному признаку. На основе генетического, молекулярного и клинического исследований семейный аденоматозный полипоз (САП) без мутаций в гене АРС впервые подразделен на две группы, отличающиеся по генетическим, фенотипическим и генотипическим признакам. Этот результат создает новые возможности для поиска молекулярных основ САП без мутаций в генах АРС и MYH.
Впервые установлено, что значительная доля семейного рака желудка среди европейских больных обусловлена мутациями в генах MLH1 и MSH2, также показана ассоциация с раком желудка комбинации некоторых генотипов по ОНП в гене CDH1.
Показана связь мутаций в гене EGFR при раке легкого с эффектом терапевтического воздействия. Из полученных результатов следует необходимость определения мутаций в гене EGFR при раке легкого для повышения эффективности лечения этого заболевания.
Получены новые данные по экспрессии гена FoxP3 при сахарном диабете 1 типа. Полученные данные имеют существенное значение для разработки новых способов лечения диабета, основанных на коррекции экспрессии гена FoxP3 и усилении супрессирующего аутоиммунную реакцию действия Т-регуляторных клеток.
Впервые проведен сравнительный анализ экспрессии гена BRCA1 в опухолях при раке яичников и раке молочной железы, а также в прилежащей к опухоли ткани. Впервые обнаружено, что примерно в половине исследованных случаев, как рака яичников, так и рака молочной железы, экспрессия гена BRCA1 в прилежащей к опухоли ткани снижена по отношению к таковой в ткани рака. Этот результат представляет существенный интерес в свете имеющихся данных о значении гена BRCA1 в возникновении не только наследственной, но и спорадической формы рака молочной железы/яичников. В числе факторов, влияющих на риск этой формы рака, рассматривается уменьшенная, по сравнению с нормой, экспрессия гена BRCA1. С другой стороны, в последнее время растет число данных о влиянии микроокружения на процессы зарождения и развития злокачественной опухоли. Эти данные рассматриваются как важные для разработки новых методов терапии рака.
Для разработки новых методов терапии поставлены необходимые методы исследования, получены результаты по подавлению экспрессии ряда генов на основе РНК-интерференции, клонирован набор миРНК и созданы системы, экспрессирующие интерферирующие РНК, способные блокировать гены в раковой клетке. В рамках межинститутского сотрудничества проводится работа по созданию лекарственной наночастицы.
ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ:
1. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н., и др. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и яичников // Докл. АН. – 2002. – Т.383, № 5. – С. 706–709.
2. А.Н. Логинова, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко, А.В. Будилов, В.М. Захарьев, Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, А.В. Карпухин. Спектр мутаций в гене BRCA1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников в российских семьях // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 2003. – Т.136, №9. – С. 315–317.
3. Музаффарова Т.А., Поспехова Н.И, Сачков И.Ю., Кузьминов А.М., Гинтер Е.К., Карпухин А.В. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ // Бюллетень эксп. биол. и мед. – 2005. – Т.139, № 3. – С. 334-336.
4. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Музаффарова Т.А1 и др. Молекулярная диагностика моногенных форм рака // Медицинская генетика. – 2006. – Т.5, Прил.2. – С.1– 6.
5. Т.Ю. Смирнова, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко, Л.И. Османова, С.А. Тюляндин, Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, А.В. Карпухин. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 2007. – № 7. – С. 93–95.
6. А.С. Цуканов, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко, С.Ф. Захаров, Е.А. Гончарова, М.П. Никулин, Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, А.В. Карпухин. Молекулярно-генетический анализ генов наследственной предрасположенности к раку желудка // Медицинская генетика. – 2007. – №12. – С. 30–34.
7. А.А. Коротаева, Т.А. Музаффарова, А.В. Карпухин. Молекулярно-генетические причины множественного полипоза и рака толстой кишки: наследственные мутации в гене MYH. // Медицинская генетика. – 2008. – №9. – С.10–17.
